Přeskočit na obsah

Akné: proč vzniká a co opravdu pomáhá

Akné: proč vzniká, jaké má formy a co opravdu funguje

Při lehkých a středních formách akné existují čtyři aktivní látky s klinickou evidencí, jeden návyk, který jejich účinek ruší. Akné vzniká souhem čtyř mechanismů: zvýšené tvorby mazu, ucpání póru, přemnožení bakterií Cutibacterium acnes a zánětu. Lokální péče stojí na čtyřech ověřených látkách:HA, azelové kyselině, niacinamidu a retinoidech. Vytlačování způsobuje trvalé jizvy. Středně těžké a těžké formy patří k dermatologovi.

Co je akné a proč vzniká?

Akné není jen pubertální přechodný stav, ale chronické zánětlivé onemocnění pilosebaceální jednotky. Postihuje až 85 % adolescentů a 12 až 22 % dospělých žen (Tan & Bhate, 2015). Část dospělé populace má přetrvávající akné od puberty, část ho rozvíjí až po 25. roce života.
V následujících čtyřech částech projdeme mechanismus (čtyři dráhy, které se musí setkat), klinické formy (komedonální, papulopustulární, nodulárně-cystická, hormonální),rozdíl mezi dospělým a pubertálním akné a specifika akné na zádech, hrudi a ramenou.

Akné nemá jedinou příčinu. V odborné literatuře jsou popsány čtyři spojené mechanismy, které musí působit, aby pleť vyvinula viditelnou poruchu (Williams et al., 2012).

Mazová hyperprodukce je první mechanismus. Sebocyty mazových žláz reagují na androgenové signály: testosteron se v sebocytech enzymaticky přeměňuje na dihydrotestosteron (HT) působen 5α-reduktázy a DHT je na androgenovém receptoru 5 až 10× účinnější než samotný testosteron (Ju et al., 2017); DHEA přispívá prekurzor přes androstendiónovou dráhu. Mechanistická hypotéza propojuje pumpu a IGF-1 s androgenovou signalizací v sebocytech přes mTORC1; klinická evidence dietního vlivu je však pozorovací a nekonzistentní. Proto se akné objevuje v některých historických poruchách při inzulínové rezistenci, při polycystických vaječnících i při stravě s vysokým glykemickým indexem.

Druhý mechanismus je ucpání póru, tedy folikulární hyperkeratinizace. Korneocyty (rohovinové buňky) v pilosebaceálním kanále se odlučují. Vzniká mikrokomedón, neviditelný předchdce otevřeného (černá tečka) nebo uzavřeného komedónu.

Kolonizace Cutibacterium acnes je třetí. Tato komenzální bakterie (která se donedávna jmenovala Propionibacterium acnes) je přítomna na kůži každého. Problém není její výskyt, ale její varianta a biofilm. Fylet IA1 je obohacený v akneózních mechanismech opro přibližně 6×10 koži a tvoří biofilm, který chrání před antibiotiky i před vlastní imunitní odpovědí pleti.
Zánět nečeká, až je poškození viditelné 2) v keratinocytech a sebocytech, což spouští kaskádu cytokinů (IL-1α, IL-8, TNF-α) a chemotaxi neutrofilů. Tato zántlivá odpověď předchází viditelnou papulu o desítky hodin (histologické nálezy, Knutsen-Larson et al., 2012). Když se folikulární stěna naposledy protrhne, mazový obsah a bakterie pronikají do dermis a zánět se rozšíří. Tyto čtyři mechanismy nepůsobí postupně, ale současně. Lokální péče, která působí jen na jeden, je proto částečně účinná.

Typy akné: komedonální, papopustulární, nodulárně-cystická, hormonální

Pod jedním pojmem akné se skrývá spektrum klinických forem. Rozlišujeme čtyři hlavní typy, které se liší tvarem, rozložením i prognzou.
Komedonální akné je nejmírnější forma. Tvoří ho otevřené komedóny (černé tečky, což je oxidovaný maz na povrchu otevřeného póru) a uzavřené komedóny (bílá ložiska pod kůží). Bez zánětu. Typické rozložení: čelo, nos, brada (T-zóna).

Papulopustulární akné je nejčastější forma. Papuly (zánětlivé pupínky) a pustuly (hnisavé léze) na podkladě komedonální složky. Tato forma reaguje na většinu lokálních aktivních látek.

Nodulárně-cystická akné je těžká forma s hlubokými, bolestivými bulky a abscesy, lidově známá jako podkožní akné. Riziko jizvení je vysoké. Nodulárně-cystické formy a hormonální akné odolné vůči lokální péči patří k dermatologovi a jsou indikací pro orální izotinoin nebo antiandrogenní terapii (Zaenglein et al., 2016). Lokální kosmetika je nevyřeší a v takových případech rozhoduje přesná diagnóza.

Novorozenecké akné (acne neonatorum) je samostatná kategorie. Jde o novorozenecké cefalické pustulózy v prvních 6 týdnech života spojené s mateřskými androgeny a kvasinkou Malzia. Spontánně mizí do 3 měsíců a nepotřebuje aktivní léčbu. Persistující akné u dítěte po 3. měsíci je indikací pediatra nebo dětského dermatologa.

Hormonální akné jeisné označení pro dospělé akné s mandibulárním rozložením na čáře čelisti, bradě a krku. V dospělé formě převládá zánětlivý (papulopustulární) typ u přibližně 58 % případů (Bagatin et al., 2019). Při hormonálním akné rozhoduje spíše citlivost androgenového receptoru na sebocytech než absolutní hladina androgenů v krvi. Při pooperační hyperpigmentaci a jizvách je vhodné zasáhnout včas, protože pozdní léčba zhoršuje výsledek.

<>Akné je někdy zaměitelné s rosaceou (papulopustulární rosacea má podobnou morfologii, ale chybí komedonální složka a tvář bývá citlivá s viditeln cévkami) nebo s perální dermatitidou (léze soustředěné kolem úst a nosu, často spouštěné lokálními steroidy). Vyrážky na tváři, které nereagují na běžnou péči, rozpozná dermatolog.

Akné v dospělosti vs. v pubertě: proč dospělé ženy stále trápí akné

Akné neopouští adolescenty k 18. narozeninám. 12 až 22 % dospělých žen má přetrvávající nebo pozdě nastupující akné (Tan & Bhate, 2015). Psychosociální dopad je u dospělých žen dokumentován jako srovnatelný s chronickým systémovým onemocněním. Mechanismus dospělého akné je jiný než pubertálního.

V pubertě jde o absolutní nárůst androgenů; v dospělosti hovoříme spíše o androgen-receptorové senzitivnosti. Hladiny testosteronu mohou být normální, ale sebocyty reagují silněji. Připočtěte inzulínovou rezistenci, amplifikaci IGF-1, kortizolovou osu při chronickém stresu a fluktuace estradiolu a progesteronu během menstruačního cyklu. Vznikne typický obraz dospělého ženského akné: cyklická exacerbací v luteální fázi, rozložení na dolní třetině tváře, bradě a čelisti, často zánětlivé a bolestivé.

Při současném hirzutismu, nepravidelném menstruačním cyklustrong nebo při jiných známkáchstrong hormonální nerovnováhy je vhodné i endokrinologické a gynekologické vyšetření. Může jít o syndrom polycystických vaječníků (PCOS) nebo jiný stav, který lokální kosmetika neřeší. Domí péče ho dokáže jen zmírnit, ne vyřešit.

Důležitý posun oproti pubertě: při dospělém akné je pleť častěji suchá, citlivá a bariérově oslabená. Agresivní odmastění a vysušující „protiné“ produkty z drogerie jsou zde kontraproduktivní. Šetrná rutina s několika cílenými aktivními látkami působí lépe než intenzivní čištění a dráždivé peelingy.

Akné i na zádech a dekoltu (acne corporis)

Akné nevzniká jen na tváři. Záda, hrudník, ramena a dekolt mají vyšší hustotu mazových žláz než zbytek těla a jsou vystavené třecím faktorům: sportovním popruhům, batohům, těým tílkům, dlouhému pocení v neprodyšných oděve. Vzá acne corporis a její specifická podoba acne mechanica, tedy akné spuštěné tlakem a třením v kombinaci s potem.

Léčba je systémovější, protože plocha je větší. Tělové sprchové gely s BHA nebo glykolovou kyselinou (1 až 2× denně) zvládnou větší část práce, kterou na tváři dají séra. Volnější a prodyšné oděvy snižují třecí faktor.ocené tílko vyměňte co nejdříve po cvičení, protože pot v kontaktu s pokožkou pod tlakem vytváří živnou půdu pro bakterie.

Velké, bolestivé, cystické léze na zádech nebo hrudi, které nereagují na lokální péči, indikují dermatologické vyšetření. Jsou častěji odolné vůči lokální léčbě a lépe reagují na orální terapii.

Léčba akné: aktivní látky, denní rutina a přístup Dulcia

Při lehkých a středních formách vynikají čtyři látky: kyselina salicylová, azelová kyselina, niacinamid a retinoidy. Při středně těžkých formách je doplňuje, někdy nahrazuje, dermatologická léčba (orální izotretinoin, antiandrogenní terapie), která není domácí péčí

Aktivní látky s evidencí: BHA, azelová, niacinamid, retinoidy

Aktivní látkaKoncentraceMechanismusKlinické důkazy
Kyselina salicylová (BHA)0,5–2 %Rozpustná v tucích, proniká do pórů, keratolytická, mírně protizánětlivá.2% SA hydrogel není méně účinný než adapalen 0,1 % po 12 týdnech (n=200): redukce zánětlivých lézí o 58,6 % vs. 62 % (Ye et al., 2024).
Kyselina azelaová10 % kosmetická / 15–20 % na předpisAntikomedogenní, antibakteriální, protizánětlivá, depigmentační, selektivně cytotoxická pro hyperaktivní melanocyty.15% kyselina azelaová v 12týdenní RCT studii (Iraji 2007, n≈60) redukovala zánětlivé léze o ~70 % oproti výchozímu stavu; ve srovnání s 5% benzoylperoxidem vykázala podobnou účinnost při lepší toleranci. Studie nebyla formálně navržena jako test neinferiority (Iraji et al., 2007).
Niacinamid2–5 %Reguluje tvorbu mazu, tlumí cytokinovou odpověď přes TLR2.4% niacinamid je srovnatelně účinný jako 1% klindamycin po 8 týdnech u středně těžkého zánětlivého akné (n=80) (Khodaeiani et al., 2013).
Retinoidy
retinol, adapalen OTC
Retinol 0,1–1 % ; adapalen 0,1 %Normalizují folikulární keratinizaci, působí anti-mikrokomedogenně prostřednictvím vazby na RAR-β a RAR-γ.Adapalen 0,1 % gel redukuje počet mikrokomedonů o ~80 % za 12 týdnů (Czernielewski et al., 2001); topické retinoidy snižují léze o 40–70 % za 12 týdnů (Eichenfield et al., 2021).

Směrnice AAD (Zaenglein 2016) uvádějí kombinaci topického retinoidu s benzoylperoxidem jako první volbu lokální terapie při lehkém-středním akné. BPO je dostupný vgeriích (2,5–5 %), ale může bělid textil a u citlivé pleti dráždit více než azelová kyselina nebo niacinamid.

Kombinování aktivních lá rozhoduje o tom, zda bude rutina účinná nebo dráždivá. většinu lidí stačí dvění látky při pravidelné rutině; více neznamená rychlejší výsledky. Bezpečné dvojice: niacinamid (ráno) + azelová kyselina (večer) nebo niacinamid (denně) + retinoid (2 až 3× týdně). Spíšehněte současné večerní aplikaci BHA a retinoidu: obě snižují kohezi stratum corneum a kombinovaný keratolytický efekt může u části pleti zvyšovat podráždění a ztrátu vody.
Minimálně 8 až 12 týdnů je potřeba pro posouzení odpovědi u jakékoli z těchto látek; dřívější hodnocení vede k zbytečným změnám rutiny.

Vytlačování vyrážek z akné a jizvy, které po něm zůstávají

Mechanická extrakce akneózních lézí prsty je nejčastější spouštěč dlouhodobých následků. Tlak narušuje integritu folikulární stěny, mazový obsah a bakterie pronikají do hlubší dermis a makrofágy aktivují matricové metaloproteinázyMMP-1 a MMP-9), které degradují kolagen rychleji, než ho fibroblasty stíhají obnovovat.

Výsledkem jsou trvalé atrofické jizvy: ice-pick (úzké, hluboké), rolling (široké, mělké) nebo boxcar (s ostrými okraji). V klinické kohortě 185 pacientů ze specializovaného pracoviště (Layton et al., 1994) vyvin jizvy 95 % mužů a 85 % žen; novější populační odhady jsou nižší a závisí na definici jizvy (Layton et al., 1994; Connolly et al., 2017).

Druhý důvod, proč akné nevytlačovat, je zpoždění účinné léčby. Observační studie na 185 pacientech zjistila souvislost mezi zpožděním adekvá léčby a horším výsledkem jizvení, i když závažnost akné sama předpovídá i zpoždění i jizvení (Layton et al., 1994). Hydrokoloidní náplasti zůstávají v této rovnici legitimní, ale ne jako „léčba“.
Absorbují exsudát z otevřené léze, snižují pronikání bakterií a fyzicky brání mechanickému podráždění léze přes noc.
Jsou prevencí mechanické traumatu, ne odpovědí na patologii. Na komedony (černé tečky, bílé léze) jsou zbytečné. Pozánětlivá hyperpigmentace (PIH), tedy hnědavé až šedavé skvrny v místech po zhojených lézích, je samostatné téma, které vyžaduje vlastní aktivní péči. U tmavších fototypů (III až V) je riziko PIH poé zánětlivé epizodě vyšší, proto má prevence ještě větší váhu. Více o tom na našem článku o pigmentových skvrnách.

Denní rutina u pleti se sklonem k akné

Při akné platí dva principy: stabilita před experimentováním a šetrnost před agresivitou. Bariérově oslabená pleť paradoxně produkuje více mazu a hůře reaguje na aktivní látky.
Ráno:
1. Jemné čištění bezsulfátovým gelem (pH 4,5 až 5,5).
2. Niacinamid sérum (2 až 5%) denní podpora regulace mazu a tlmení zápalu.
3. Lehký, nekomedogenní hydrata krém na akné, bez těžkých olejů a silikonů.
4. Minerální SPF 30+ (oxid zinečnatý + oxid titaničitý), denně, i v zimě, i pod make-upem.

Večer:
1. Odlíčení (micelární voda nebo olejové čištění při voděodolném make-upu), potom druhéštění pH vyváženým gelem.
2. Aktivní složka: BHA nebo azelová kyselina (střídat dny, nekombinovat v ten samý večer).
3. Lehký krém pro uzamčení hydratace. 2× týdně (od 5. týdne adaptace): retinol večer místo BHA nebo azelové.

Aplikujte ho sendvičovou technikou (nejprve tenká vrstva krému, potom retinol, poté druhástva krému) pro lepší toleranci citlivé pleti. Pokud po 8 až 12 týdnech konzistentní rutiny nedochází ke zlepšení, vyhledejte dermatologa. Tento článek je vzdělávací; nenahrazuje odbornou konzultaci. Při středně těžkých a těžkých formách je potřebná kombinace s lokální kyselinou retinovou na předpis, s antibiotikem nebo s orálním izotretinoinem. Tyto modality nejsou domácí péčí (Eichenfield et al., 2021).

V Dulcia: jak jsme sestavili řadu Plus proti akné

Při vývoji řady Plus — První pomoc proti akné jsme vybrali aktivní látky, které mají evidenci u jednotlivých mechanismůné: niacinamid (Khodaeiani 2013), azelovou kyselinu (Iraji 2007) a zinkový PCA (Yang et al., 2017). Doplnili jsme je o oxid zinečnatý, AHA komplex pro jemnou chemickou exfoliaci, šikimovou kyselinu (jemné keratolytikum) a prebiotický komplex na podporu komenzálních kmenů mikrobiomu.
Konétní koncentrace v naší formulaci jsou vyvážené pro kosmetické použití a nejsou ekvivalentní dávkám v citovaných studiích; pleť nevysušujeme do bezbakteriálního stavu. Více o azelové kyselině najdete na naší stránce ingrediencí.

Často kladené otázky

Pomáhají hydrokoloidní náplasti při akné?
Ano, ale jako ochrana otevřené léze a prevence mechanického tlaku, nikoli jako léčba. Hydrokoloidní náplasti absorbují exsudát, snižují pronikání bakterií a fyzicky brání mechanickému podráždění léze přes noc; to je v post-extrakční fázi legitimní. Neřeší však patogenezi akné: tvorbu mazu, hyperkeratiniz, biofilm C. acnes ani zánět. Na komedonální léze (černé tečky, bílé léze) jsou zbytečné. Použijte je na zanícené, otevřené pupínky přelepením přes noc; do denní rutiny patří topické aktivníky.

Mám vyrážky i na zádech - je to akné?
Pravděpodobně ano; jde o tzv. acne corporis. Záda, hrudník a ramena mají vyšší hustotu mazových žláz a jsou vystaveny tření (sportovní popruhy, batohy, těsné oblečení), což je kombinace, která živí akné. Tělová péče je díky větší ploše systémovější: sprchový gel s BHA nebo glyovou kyselinou 1 až 2× denně, volnější a prodyšné oblečení, výměna propoceného tílka co nejdříve po cvičení. Pokud jde o cystické nebo bolestivé léze, konzultujte s dermatologem.

Mohu nosit make-up, když mám akné?
Ano, pokud je nekomedogenní (štítek „non-comedogenic“ nebo seznam složek bez těžkých olejů a silikonů). Make-up sám akné nezhoršuje; zhoršuje ho nedostatečné odlíčení a špinavé štětce. Štětce a houbičky myjte minimálně jednou týdně; nikdy nespěte s make-upem. Minerální pudry s oxidem zinečnatým mohou mít i jemný protizánětlivý matující efekt. Při aktivním zánětu upřednostněte tónovací krémy s SPF před plným krytím.

Stačí jedna aktivní látka nebo více najednou?
Při lehkém a středním akné je rotace lepší než kumulace. Agresivní kombinace vysuš pleť, která kompenzačně tvoří více mazu, čímž prodlužuje zánět. Bezpečné dvojice: niacinamid ráno + azelová kyselina večer; niacinamid + retinol v jiné dny.

Pomáhá strava na akné?
Mléčné výrobky (zejména odstředěné mléko) a strava s vysokým glykemickým indexem korelují se zhoršeným akné v observačních studiích; efekt probíhá přes IGF-1 a inzulín, které zesilujíový signál v sebocytech (Ju et al., 2017). Tento mechanismus je hypotézou, in vivo důkaz u lidí je omezený. Pro osoby s hormonálním akné má smysl zkusit 8- až 12-týdenní snížení mléčných výrobků a rafinovaných cukrů. Nejde však o léčbu; pro většinu pacientů je úprava stravy doplňkové řešení, ne primární intervence.

Kdy jít k dermatologovi při akné?
Při nodulárně-cystických formách (hluboké, bolestivé bulky), při akné s aktivními jizvami, při hormonáln akné odolném vůči 12týdenní lokální rutině, při akné u dítěte nad novorozenecký věk (3 měsíce a více) a při akné spojeném s hirzutismem nebo nepravidelným cyklem (možný PCOS). Dermatolog zváží orální izotretinoin, antiandrogenní terapii (spironolakton, antikoncepce) nebo procedurální léčbu. Kosmetická péče tyto modality nedokáže nahradit, ale může doplňovat.

Jsou „babské rady“ (citron, zubní pasta, alkohol) na akné bezpečné?
Ne. Citronová šťáva obsahuje furanokumariny a psoralény, které po UV expozici způsobují fytofotodermatitidu, tedy popáleniny s dlouhodobou pigmentací. Zubní pasta vysušuje a obsahuje SLS a máty (silně dráždivé pro mikrobiom pleti). Alkohol mění pH ochranného pláště pleti a paradoxně zvyšuje produkci mazu kompenzačně Tyto „rady“ nejenže nepomáhají, ale aktivně narušují kožní bariéru a často způsobují právě tu pozánětlivou pigmentaci, která zůstane po původním pupínku.

Závěr

Při lehkých a středních formách akné stačí dobře sestavená rutina s 1–2 ověřenými aktivními látkami, trpělivost 8 až 12 týdnů a ochrana SPF.Vytlačování poškozuje pleť trvale. Při středně těžkých a těžkých formách je potřebný dermatolog. Pro lehké a střední formy jsme sestavili řadu První pomoc proti akné: azelovou kyselinu, niacinamid, zinek a prebiotika, formulované 8–12ýdenní rutinu.

Zdroje

Williams HC, Dellavalle RP, Garner S. „Acne vulgaris.“ Lancet 2012; 379(9813): 361–372. PMID: 21880356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21880356/

Dréno B, Pécastaings S, Corvec S, Veraldi S, Khammari A, Roques C. „Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) and acne vulgaris: a brief look at the latest updates.“ J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(S2): 5–14. PMID: 29894579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29894579/

Ye Y, Wang B, Liu D, et al. „2% supramolecular salicylic acid hydrogel vs. adapalene gel in mild to moderate acne vulgaris treatment: a multicenter, randomized, evaluator-blind, parallel-controlled trial.“ J Cosmet Dermatol 2024. PMID: 38590107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38590107/

Iraji F, Sadeghinia A, Shahmoradi Z, Siadat AH, Jooya A. „Efficacy of topical azelaic acid gel in the treatment of mild-moderate acne vulgaris.“ Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007; 73(2): 94–96. PMID: 17456913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17456913/

Khodaeiani E, Fouladi RF, Amirnia M, Saeidi M, Karimi ER. „Topical 4% nicotinamide vs. 1% clindamycin in moderate inflammatory acne vulgaris.“ Int J Dermatol 2013; 52(8): 999–1004. PMID: 23786503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23786503/

Czernielewski J, Michel S, Bouclier M, Baker M, Hensby JC. „Adapalene biochemistry and the evolution of a new topical retinoid for treatment of acne.“ J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15(S3): 5–12. PMID: 11843234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11843234/

Bagatin E, Freitas THP, Machado MCR, et al. „Adult female acne: a guide to clinical practice.“ An Bras Dermatol 2019; 94(1): 62–75. PMID: 30726466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30726466/

Tan JKL, Bhate K. „A global perspective on the epidemiology of acne.“ Br J Dermatol 2015; 172(S1): 3–12. PMID: 25597339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25597339/

Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, et al. „Guidelines of care for the management of acne vulgaris.“ J Am Acad Dermatol 2016; 74(5): 945–973.e33. PMID: 26897386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26897386/

Connolly D, Vu HL, Mariwalla K, Saedi N. „Acne Scarring — Pathogenesis, Evaluation, and Treatment Options.“ J Clin Aesthet Dermatol 2017; 10(9): 12–23. PMID: 29344322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344322/

Ju Q, Tao T, Hu T, Karadağ AS, Al-Khuzaei S, Chen W. „Sex hormones and acne.“ Clin Dermatol 2017; 35(2): 130–137. PMID: 28274349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274349/

Layton AM, Henderson CA, Cunliffe WJ. „A clinical evaluation of acne scarring and its incidence.“ Clin Exp Dermatol 1994; 19(4): 303–308. PMID: 7955470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7955470/

Eichenfield DZ, Sprague J, Eichenfield LF. „Management of Acne Vulgaris: A Review.“ JAMA 2021; 326(20): 2055–2067. PMID: 34812859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34812859/

Yang JH, Yoon JY, Kwon HH, Min S, Moon J, Suh DH. „Seeking new acne treatment from natural products, devices and synthetic drug discovery.“ Dermatoendocrinol 2017; 9(1): e1356520. PMID: 29484100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29484100/

Knutsen-Larson S, Dawson AL, Dunnick CA, Dellavalle RP. „Acne vulgaris: pathogenesis, treatment, and needs assessment.“ Dermatol Clin 2012; 30(1): 99–106. PMID: 22117871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117871/